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2020年11月25日/医麦客新闻 eMedClub News/--11月23日，致力于开发治疗多种疾病（包括癌症，传染性疾病和自身免疫性疾病）的新型TCR双特异性免疫疗法的Immunocore公司宣布，其创新TCR疗法Tebentafusp（靶向gp100的双特异性TCR-scFv融合蛋白）在针对转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的Ⅲ期临床试验 （IMCgp100-202 ）中取得积极的中期分析结果，显著提升所治疗癌症患者的总生存率（OS）。
据新闻稿指出，这是T细胞受体（TCR）疗法领域取得的首个积极Ⅲ期临床结果，也是双特异性药物在实体瘤中取得的首个积极Ⅲ期临床结果。
Tebentafusp是一种新型双特异性TCR-scFv融合蛋白，创新性地将靶向肿瘤抗原的TCR与结合CD3的免疫效应结构域结合在一起，TCR部分靶向gp100（一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的谱系抗原），scFv部分则靶向CD3以募集T细胞。Tebentafusp已被美国FDA授予快速通道资格和孤儿药资格认定，并在英国针对转移性葡萄膜黑色素瘤的早期获取药物计划下获得了有前途的创新药物(PIM)认证。
▲Tebentafusp的结构（左）和作用机制（右）示意图（图片来源：参考出处2）Tebentafusp是使用Immunocore的ImmTAC技术平台开发的第一个分子，旨在重定向和激活T细胞以识别和杀死肿瘤细胞。Immunocore的主要技术平台ImmTAX?旨在开发出的一类新的双特异性生物制剂ImmTAC分子由工程化改造的TCR以及抗CD3的单链抗体片段（scFv）组成。相比于单抗等其他肿瘤免疫疗法靶向细胞表面蛋白，ImmTAC分子有望能够靶向细胞内和细胞外靶点，激活针对癌细胞强有效且具特异性的T细胞应答。
▲ImmTAC分子的工作原理（视频来源：Immunocore）在IMCgp100-202临床试验的Ⅲ期研究中，招募了378名之前未经治疗的mUM患者，以2：1的比例分为两组，一组接受tebentafusp的治疗，另一组使用研究人员选择的疗法进行治疗（6%选择dacarbazine、12％选择ipilimumab或82％选择pembrolizumab）。在中期分析中，tebentafusp显著提升了OS，尽管目前数据尚未完全成熟，但Tebentafusp组目前的一年生存率为73%，优于其他疗法组的58%。最终数据预计将在未来的科学会议上公布，并提交给同行评审期刊发表。
这一疗效性数据与IMCgp100-202的Ⅱ期研究在之前治疗过的mUM中观察到的有希望的OS一致，该研究的数据将在下个月的2020 ESMO免疫肿瘤虚拟大会上发表。
Immunocore的首席执行官Bahija Jallal博士表示：“Tebentafusp获得的积极生存获益，是为这些未满足需求的癌症患者提供潜在创新疗法的重要一步。如果获批，Tebentafusp将成为40年来首个改善mUM患者OS的新疗法，这种疾病的生存率很低，迫切需要新的疗法。”
Immunocore公司研发部主管David Berman也表示：“据我们所知，这是TCR疗法和双特异性药物的在实体瘤中的首次生存获益。随着我们扩展研究其他未被满足的癌症，在随机临床试验中和免疫检查点抑制剂中观察到的生存获益的对比验证了我们的ImmTAC平台。另外，葡萄膜黑色素瘤是肿瘤突变负荷（TMB）最低的肿瘤之一，这些结果表明我们的ImmTAC平台应当在TMB水平低或高的肿瘤中进一步评估。”
来自制药巨头和资本的青睐
在TCR领域，不得不提的是，基于这一受体开发的细胞疗法。国内外诸如优瑞科、复星凯特、药明巨诺、香雪制药、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药、Ziopharm Oncology、Adaptimmune Therapeutics、TCR2 Therapeutics、Immunocore、Medigene、Adaptive Biotechnologies、葛兰素史克(GSK)、罗氏旗下Genentech、吉利德旗下Kite、Bluebird bio等公司已经纷纷布局TCR-T细胞疗法。今年9月23日，全球性生物制药公司Athenex宣布，FDA批准了一种针对实体瘤的自体TCR-T细胞疗法TCRT-ESO-A2的IND申请，TCRT-ESO-A2。TCRT-ESO-A2适用于HLA-A * 02：01基因型、肿瘤抗原NY-ESO-1表达为阳性的患者，由Axis Therapeutics Limited开发，该公司是Athenex与香雪精准治疗（XLifeSc）的合资企业。推荐阅读：香雪精准和Athenex的NY-ESO-1 TCR-T疗法获得美国FDA批准临床，国内TCR疗法玩家大集合丨医麦猛爆料CAR-T细胞目前已有三款成功获FDA批准上市，但只被批准用于治疗血癌。CAR-T只能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这样的作用方式更直接，不需要抗原呈递的过程。但同时，这也决定了CAR-T疗法更适合表面抗原暴露程度更高的血液肿瘤；不能有效浸润到肿瘤内部，是导致目前实体瘤上疗效不佳的原因之一。 ▲ TCR-T与CAR-T细胞疗法（图片来源：Kite）TCR-T同样是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后将其回输到患者体内杀伤肿瘤的细胞疗法，但这两种疗法识别抗原的机制截然不同。TCR-T引入的是一个天然存在的T细胞受体(TCR)，通过提高TCR的活性，来增强对癌细胞的杀伤力；而CAR-T引入的则是一个由科学家重新设计靶向肿瘤的CAR抗体，已知有可能导致严重的副作用(如细胞因子风暴)。另外，TCR-T不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，还能识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这使其在治疗实体瘤方面具有优势。目前TCR-T已经成为研究热点，同时，基于TCR的策略也尤为受制药巨头和资本的青睐。Immunocore公司在今年3月2日完成了1.3亿美元B轮融资，以拓展其创新科技平台ImmTAX?的发展，并推进其在研产品的开发。今年9月14日，荷兰初创公司Neogene Therapeutics筹集了1.1亿美元的A轮融资，用于开发下一代完全个性化的新生抗原TCR疗法。细胞治疗行业资深人士Arie Belldegrun博士和David Chang博士作为个人投资者对该公司进行了投资，前者是Kite Pharma的创始人，Allogene Therapeutics的联合创始人兼执行主席，后者是Allogene联合创始人、总裁兼首席执行官。推荐阅读：药融资丨前Kite创始人投资的新生抗原TCR公司获1.1亿美元A轮融资丨医麦猛爆料2020年1月14日，日本药企安斯泰来（Astellas Pharma）和英国Adaptimmune Therapeutics公司达成一项价值高达8.975亿美元的合作协议，共同开发和商业化干细胞来源的同种异体T细胞疗法（CAR-T和TCR-T）。Adaptimmune拥有十多年对免疫肿瘤学和T细胞受体的研究经验，其独特的SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor, 特异性肽段增强的亲和性受体） T细胞平台能通过对T细胞的改造，生成高亲和力的增强型TCR，靶向和摧毁多种肿瘤。在今年5月29日召开的ASCO线上会议上，该公司公布了其SPEAR T细胞技术治疗实体瘤临床试验的最新数据，数据证实了TCR-T疗法在多种实体瘤中具有强大的潜力。推荐阅读：从1美元到11美元，TCR-T治疗实体瘤的积极数据让Adaptimmune在半年内价值翻了十倍丨医麦猛爆料股价暴涨200%！Adaptimmune公布TCR-T疗法的积极数据，展显其在实体瘤治疗中的强大潜力丨医麦猛爆料安斯泰来再砸重金布局通用CAR/TCR-T细胞疗法，新的合作伙伴Adaptimmune实力不容小觑丨医麦猛爆料Adaptimmune达成下一代实体瘤TCR-T的3亿合作，押注曾获武田青睐的创新平台 | 医麦猛爆料2020年2月20日，致力于开发T细胞重定向癌症免疫疗法的生物公司Immatics Biotechnologies GmbH宣布与葛兰素史克(GSK)达成战略合作协议，共同开发针对多种癌症的新型过继细胞疗法。两家公司将在识别、研究和开发下一代TCR疗法方面展开合作，重点是实体瘤。双方将首先开发自体T细胞疗法，并可以选择使用Immatics的ACTallo?策略进一步开发同种异体细胞疗法。根据协议，这笔交易可能超过10亿美元。
此外，Immatics 还于今年7月1日与Arya Sciences Acquisition Corp.完成合并，并登陆纳斯达克。
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2020年4月15日，TScan Therapeutics与瑞士制药巨头诺华宣布达成一项合作协议，双方将合作发现和开发针对实体瘤的新型TCR工程化T细胞疗法；根据交易条款，合作款项合计达数亿美元。另外，安斯泰来等也都曾参投了这家公司。
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而早在去年1月，罗氏旗下的Genentech就与Adaptive Biotechnologies达成全球研发合作和许可协议，基于Genentech公司的免疫疗法研发能力与Adaptive公司的独特的TCR开发和免疫分析平台（TruTCR），共同研发和推广创新靶向新抗原的T细胞疗法。Genentech向Adaptive支付3亿美元的预付款，并且根据研发、监管以及推广里程碑付款，总计可能高达20亿美元。
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基于TCR的治疗策略全方位开发
利用CRISPR技术的转基因TCR靶向插入今年6月，德国的一个研究团队提出转基因TCR靶向插入的新策略。该团队在新发表的论文 Orthotopic T-Cell Receptor Replacement—An “Enabler” for TCR-Based Therapies 中，提出利用CRISPR/Cas9，将转基因TCR直接替换原位T细胞受体（Orthotopic T-Cell Receptor，OTR），以解决以T细胞内源性的TCR存在可能导致GVHD，以及病毒转导或非病毒转导（例如“睡美人” 转座系统）可能会导致转基因随机整合所带来的安全性问题。
利用CRISPR技术原位表达外源TCR，这款T细胞疗法具有多重优势丨医麦黑科技
“通用”TCR2020年1月20日，来自英国卡迪夫大学(Cardiff University)的研究人员，在Nature Immunology上发表了题为《Genome-wide CRISPR–Cas9 screening reveals ubiquitous T cell cancer targeting via the monomorphic MHC class I-related protein MR1》的文章，文章中提出一种癌症“通用”的TCR疗法，基于一种新的T细胞——MR1限制性T细胞。在该研究中，研究人员通过使用全基因组CRISPR–Cas9筛选一种MR1限制性新型T细胞，该T细胞受体（TCR）通过识别癌细胞表面单态性MHC相关蛋白1(MR1)来杀死各种癌细胞，包括包括肺癌，皮肤癌，血液癌，结肠癌，乳腺癌，骨癌，前列腺癌，卵巢癌，肾癌和宫颈癌等癌细胞，同时对非癌细胞保持惰性。这一发现为开发针对所有癌症的“通用”TCR疗法提供了可能。Nature 子刊：“通用”TCR疗法来啦，针对几乎所有癌症丨医麦猛爆料 TCR-NK抗原受体重定向T细胞过继转移在癌症治疗中显示出巨大的治疗潜力，并在晚期癌症中诱导了显著的临床缓解。由于存在排斥异基因细胞的风险，目前的过继细胞治疗方法大多依赖于工程化的自体T细胞。自体T细胞的制造在后勤和成本上都具有挑战性，为了克服这些制造上的挑战，科学家已经探索了多种来源的抗肿瘤效应细胞。2019年11月19日，Zelluna Immunotherapy和Glycostem Therapeutics宣布已经签订了一项关于同种异体TCR-NK的开发、许可和供应协议，以用于实体瘤的治疗。这项合作来是TCR-NK细胞治疗癌症的业界首个商业发展合作伙伴关系。CAR-NK仍在路上，TCR-NK来了！首项合作于近日达成丨医麦黑科技 非病毒新生抗原特异性TCR-T2019年10月28日，Ziopharm Oncology公司与MD Anderson癌症中心宣布达成一项与Ziopharm的“睡美人”免疫疗法计划有关的新的研发协议，该协议旨在使用非病毒基因转移来稳定表达和临床评估T细胞中的新生抗原特异性T细胞受体(TCRs)。在NCI外科分部主任Rosenberg博士的领导下，Ziopharm和NCI的研究人员利用“睡美人”技术开发的针对新生抗原的转基因TCR疗法已经引入临床。通过这种方法，可以对T细胞进行基因修饰以表达多种肿瘤特异性TCR，Ziopharm认为这些TCR将是成功靶向和治疗转移性实体瘤的基础技术，有望实现真正个性化的细胞治疗。2019年6月11日，美国国家癌症研究所NCI提交的研究性新药(IND)申请获得美国FDA批准，以评估实体瘤临床试验中基于Ziopharm睡美人(Sleeping Beauty, SB)平台的TCR-T细胞疗法。这是首个针对实体瘤的非病毒TCR-T疗法获批临床。新生抗原特异性TCR-T推进实体瘤治疗，基于Ziopharm的“睡美人”技术显优势丨医麦猛爆料可以看出，基于TCR的多种治疗策略正在全面开发中，我们希望这一极具潜力的的治疗方案，能惠及更多患者。参考资料：
1.https://www.immunocore.com/news/immunocores-tebentafusp-demonstrates-superior-overall-survival-compared-investigators-choice-phase-3-clinical-trial-patients-pre
2.https://www.mdpi.com/2072-6694/11/7/971
3.https://www.biospace.com/article/releases/arya-sciences-acquisition-corp-shareholders-approve-business-combination-transaction-with-immatics/?keywords=Immatics+Biotechnologies
4.https://www.mg21.com/imtx.html
5.文中各公司官网
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